Năm 1508, Juan Ponce de León đã thành lập khu dân cư đầu tiên trên hòn đảo với tên gọi Caparra, nay là một phần của thành phố Guaynanbo, phía tây San Juan. Một năm sau đó, cư dân tại đây được chuyển đến một vùng đất mới với tên gọi Puerto Rico (trong tiếng Tây Ban Nha có nghĩa là "hải cảng giàu có") do những đặc điểm tương đồng giữa hòn đảo mới này với đảo Gran Canaria thuộc quần đảo Canary của Tây Ban Nha. Năm 1521, khu định cư chính thức được đặt tên là San Juan Bautista de Puerto Rico để tưởng nhớ Thánh Gioan Baptist. Thời đó, người Tây Ban Nha thường đặt tên những thành phố và các khu dân cư mới bằng những tên thánh kết hợp với những tên gọi đã có.

Tuy nhiên sự nhập nhằng trong cách gọi giữa San Juan Bautista và Puerto Rico đã dẫn đến sự nhầm lẫn trong đời sống hàng ngày của người dân hòn đảo. Năm 1746, tên thành phố (Puerto Rico) trở thành tên gọi chung cho toàn hòn đảo còn tên hòn đảo (San Juan) thì lại đổi thành tên thành phố.

San Juan tọa lạc tại vùng Caribbean nằm dưới sự cai trị của Đế chế Tây Ban Nha hùng mạnh. Thành phố đóng vai trò như một điểm trung chuyển của các thương nhân và tàu quân sự Tây Ban Nha trên đường từ chính quốc đến các thuộc địa châu Mỹ và ngược lại. Vàng và bạc khai thác được tại các vùng đất thuộc địa được chuyển qua San Juan trước khi về Tây Ban Nha đã khiến cho hòn đảo trở nên giàu có và đóng một vai trò cực kỳ quan trọng tại Tân Thế giới. Vì lẽ đó, San Juan là mục tiêu của nhiều đế quốc khác nhau nhòm ngó.

Người Anh tấn công thành phố vào năm 1595 với Francis Drake và năm 1598 với George Clifford. Pháo đài El Morro của San Juan đã buộc đội quân của Drake phải rút lui với những khẩu pháo lớn còn Clifford đã đổ bộ được lên đảo vào bao vây thành phố. Tuy nhiên sau nhiều tháng, đội quân của ông ta dần kiệt quệ và đã phải rút lui. Vào năm 1625, người Hà Lan dưới sự chỉ huy của Boudewijn Hendricksz đã tấn công hòn đảo nhưng pháo đài El Morro đã một lần nữa đẩy lùi cuộc tiến công. Người Anh lại tấn công thành phố vào năm 1797 với sự chỉ huy của Ralph Abercromby (người trước đó đã chiếm được đảo Trinidad). Tuy nhiên, San Juan có lực lượng phòng thủ mạnh hơn Trinidad rất nhiều và người Anh lại một lần nữa thất bại. Nhiều sự kiện sau đó như sự tự do thương mại với chính quốc và Sắc lệnh Hoàng gia 1815 đã khiến nhiều người dân từ khắp các nơi nhập cư vào hòn đảo. Thành phố San Juan mở rộng vào khoảng cuối thế kỉ 18, đầu thế kỉ 19.

Tháng 5 năm 1898, hàng loạt tàu chiến hạm của Mỹ như USS Detroit, USS Indiana, USS New York, USS Amphitrite, USS Terror và USS Montgomery đã đánh bom San Juan trong cuộc chiến tranh Mỹ-Tây Ban Nha 1898. Hiệp định Paris 1898 được ký kết với việc Tây Ban Nha chính thức nhường Puerto Rico cùng một số vùng đất khác lại cho Hoa Kỳ.

Bước sang thế kỉ 20, dân số của thành phố San Juan tiếp tục tăng nhanh. Những pháo đài cổ của thành phố tiếp tục được quân đội Mỹ sử dụng để làm nơi đóng quân. Trại Las Casas là nơi các thanh niên Puerto Rico được huấn luyện trước khi lên đường tham gia Thế chiến Thứ nhất. Thành phố tiếp tục phát triển hưng thịnh trong giai đoạn giữa hai cuộc thế chiến đến thập niên 1930 thì bị ảnh hưởng mạnh bởi cuộc Đại khủng hoảng. Thương nghiệp đình trệ đã khiến cho nghèo đói gia tăng, kèm theo đó là những khu ổ chuột mọc lên và một bộ phận lớn dân cư không có việc làm.

Sang nửa sau của thế kỉ 20, thành phố San Juan đã thay đổi hẳn bộ mặt của mình. Từ thập niên 1950, ưới sự lãnh đạo của thống đốc Felisa Rincon de Gautier, San Juan bắt đầu những kế hoạch tham vọng nhằm hiện đại hóa thành phố, cải thiện hệ thống giao thông công cộng và phát triển cơ sở hạ tầng. Thành phố sáp nhập cả thành phố Rio Piedras bên cạnh và đạt đến kích thước ngày nay của mình. Ngày nay, San Juan đã trở thành hải cảng nhộn nhịp nhất vùng Caribbean cả về số lượng tàu thuyền lẫn tải trọng hàng hóa lưu thông. San Juan nay là một trung tâm kinh tế, văn hóa, du lịch lớn của toàn vùng Caribbean.